美國女演員安吉麗娜.朱莉得知自己BRCA1基因存在突變，這意味著她患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險很高，為了排除這種風(fēng)險，她選擇了雙乳切除手術(shù)，她又選擇了卵巢切除術(shù)。
披著面紗的BRCA1基因檢測
朱莉的舉措似乎推動了BRCA1基因檢測的潮流，然而BRCA1基因卻始終披著一層面紗，時常給科學(xué)家和患者們帶來困惑。關(guān)于乳腺癌BRCA1基因檢測，許多女性面臨著同樣的困惑，盡管遺傳學(xué)家們記錄了許多突變，也記錄了許多突變的性質(zhì)（良性或惡性），但BRCA1是個龐大的基因，蘊(yùn)藏著許多未知的信息。例如12月22日發(fā)表于《NatureCommunications》雜志上的研究揭示了BRCA1和BRCA2基因可能與胃癌等其他癌癥有關(guān)，且BRCA1基因中存在多種意義不明的突變體（VUS）。
這些意義不明的突變體或許在一定程度上增加罹患癌癥的風(fēng)險，但也有可能不存在任何風(fēng)險。據(jù)相關(guān)研究報道BRAC1基因中至少有350個VUS。接受美國MyriadGenetics公司的BRCA1基因檢測的女性中，大約有2%的人至少檢測出一種未知突變，這給BRCA1基因檢測畫上了一個揮之不去的大問號，我們不得不承認(rèn)這在臨床上十分令人不安。
BRCA1突變攜帶者AndreaDowning說，“攜帶VUS的女性力圖為自己的健康做出明智的決定，但確定VUS的性質(zhì)之前這會很難�！�
來自華盛頓大學(xué)的LeaStarita說，“要弄清楚這些，我們可以通過大量的試驗(yàn)來確定每個變體，但很明顯，沒有人愿意這樣做，因?yàn)榈浆F(xiàn)在未知，BRAC1基因中的VUS個數(shù)仍為350。雖然遺傳學(xué)家可以依賴計(jì)算機(jī)來預(yù)測變體的性質(zhì)，但結(jié)果的可靠性不會很大�！�
揭開面紗的關(guān)鍵：對所有突變體進(jìn)行評估
在美國人類遺傳學(xué)會年會上，Starita提出了他們的新思路：Starita研究團(tuán)隊(duì)從感興趣的基因開始，探索可能發(fā)生的每種突變，試圖描述所有可能的變體（包括那些從未見過的變體）。
Starita將關(guān)注點(diǎn)放在BRCA1至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)上??RING結(jié)構(gòu)域，該區(qū)域富含癌癥-誘發(fā)突變體。RING區(qū)域編碼120個氨基酸，且每個都存在19個可替換的形式。Starita創(chuàng)建了所有的替換形式，生成了包含2040個突變體的數(shù)據(jù)庫。Starita與同事StanFields共同努力將整個突變體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行生化測試，并根據(jù)突變體的作用進(jìn)行評分。隨后，他們開發(fā)了一種方法將變體生化測試分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)化成風(fēng)險預(yù)測值，用于判定變體的性質(zhì)??良性、惡性或介于兩者之間。
他們的測試不僅只包括幾個VUS，還涉及到1287個從未見過的變體。研究人員JayShendure說，“對于這些引人興趣的基因，我們努力測試可能存在的每個突變，即使這些突變尚未出現(xiàn)在病人體內(nèi)，我們相信有一天它會，我們也希望可以給它做出一個解釋�！�
然而，他們的研究結(jié)果還不能在臨床上使用，因?yàn)樾韪嗟难芯縼碜C實(shí)這種預(yù)測方法的準(zhǔn)確性，且還需要時間和基本流行病理學(xué)的證實(shí)：簡單地說，攜帶可識別的突變是否更有可能患乳腺癌？這個問題還有待研究，同時研究人員還需將此技術(shù)擴(kuò)展至整個BRCA1基因。不過目前研究人員已將此技術(shù)應(yīng)用到其他重要的基因，包括一些與癌癥相關(guān)的基因和與藥物反應(yīng)相關(guān)的其他基因等。
突變體數(shù)據(jù)庫共享是關(guān)鍵 這是一個雄心勃勃的方法，隨著基因測序變得越來越普遍，這種方法將變得越來越重要，正如Starita所說，這是一筆大生意。如今越來越多的公司提供基因測序服務(wù)，越來越多VUS被發(fā)現(xiàn)。
目前，很多公司也在囤積重要變體的數(shù)據(jù)，例如被BRCA1和BRCA2基因測序?qū)＠_的MyriadGenetics公司坐擁一個BRCA1變異數(shù)據(jù)庫，但不與其他人分享。Downing說，“這是VUS面臨的巨大問題，我們國家的遺傳數(shù)據(jù)庫不應(yīng)被保密起來，所有數(shù)據(jù)應(yīng)發(fā)布到ClinVar（疾病突變的開放數(shù)據(jù)庫）上共享�！�
MyriadGenetics公司在一份聲明中表示，很多人支持通過在同行評議的出版物中貢獻(xiàn)變體的分類和技術(shù)來提高數(shù)據(jù)庫的安全性，確保在分享科學(xué)成果時有適當(dāng)?shù)牡谌綄彶楹捅O(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。在過去兩年中，同行評議的出版物中就發(fā)表了8000多了變異體，大大超過了單個實(shí)驗(yàn)室的成果。
Downing補(bǔ)充到，BRCA的挑戰(zhàn)行動等打破了各個公共數(shù)據(jù)庫的鏈接，但Starita的研究從另一個創(chuàng)新的角度來解決問題。
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