近日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所劉光慧實(shí)驗(yàn)室與北京大學(xué)湯富酬實(shí)驗(yàn)室及中科院動(dòng)物研究所曲靜實(shí)驗(yàn)室合作，在CellResearch雜志發(fā)表研究論文，探索了“長(zhǎng)壽基因”SIRT6在人類間充質(zhì)干細(xì)胞的活性，發(fā)現(xiàn)了它維持人成體干細(xì)胞活力的新機(jī)制。
長(zhǎng)壽基因家族
人人都希望自己衰老的步伐減慢。衰老是自然界普遍現(xiàn)象，從生物學(xué)上講，衰老是生物隨著時(shí)間的推移自發(fā)的必然過(guò)程，生物出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和機(jī)能衰退，適應(yīng)性和抵抗力減退。從病理學(xué)上講，衰老是應(yīng)激和勞損、損傷和感染、免疫反應(yīng)衰退、營(yíng)養(yǎng)不足、代謝障礙以及疏忽濫用積累的結(jié)果。細(xì)胞作為生物體的基本組成單位，其衰老是由多種因素引起的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生退行性變化的生理病理過(guò)程。當(dāng)衰老的研究從細(xì)胞水平走向基因水平時(shí)，沉默信息調(diào)節(jié)因子2蛋白（sir2）走進(jìn)了人們的視線。在低等動(dòng)物線蟲(chóng)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的sir2是一種NAD+依賴的去乙酰化酶，其生物學(xué)效應(yīng)涉及基因表達(dá)沉默、基因組穩(wěn)定性維持、細(xì)胞代謝及壽限調(diào)控。在高等生物體中，與sir2同源的蛋白家族被命名為Sirtuin，該蛋白家族有7個(gè)成員：SIRT1~SIRT7。其中，SIRT1、SIRT6、SIRT7主要存在于細(xì)胞核中，SIRT2主要存在于胞漿中，SIRT3、SIRT4、SIRT5主要存在于線粒體中。人類SIRT6基因定位于第19號(hào)染色體，主要定位于細(xì)胞核。
一直以來(lái)Sirtuin蛋白家族都是科學(xué)界廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)，尤其是SIRT1。很多護(hù)膚品公司宣稱，抗衰老產(chǎn)品內(nèi)添加的白藜蘆醇能激活SIRT1，2008年葛蘭素史克公司還花了7億多美元購(gòu)買(mǎi)了專注于SIRT1藥物開(kāi)發(fā)的一家生物技術(shù)公司。
此后，有研究人員發(fā)現(xiàn)將小鼠體內(nèi)sirtuin家族基因逐一敲除的話，SIRT1敲除小鼠部分是胚胎致死的，未出生即死亡，另一部分出生的小鼠發(fā)育出現(xiàn)問(wèn)題，大約幾天即死亡；SIRT6敲除小鼠發(fā)育正常，但出生后衰老加速，大約一個(gè)月內(nèi)全部死亡。因此，他們認(rèn)為SIRT6與衰老相關(guān)，而SIRT1可能更多參與發(fā)育過(guò)程。
敲除SIRT6加速衰老
那么在人類衰老過(guò)程中，SIRT6扮演了一個(gè)什么樣的角色呢？由于缺乏有效的人類衰老研究體系，SIRT6能否調(diào)節(jié)及如何調(diào)節(jié)人類的組織細(xì)胞衰老尚不明確。
“SIRT6缺失的小鼠表現(xiàn)出的骨質(zhì)疏松和脊柱彎曲等異常提示了SIRT6在中胚層組織穩(wěn)態(tài)維持中扮演著重要角色。”參與該實(shí)驗(yàn)的博士研究生潘慧澤說(shuō)。
干細(xì)胞的衰老或衰竭是機(jī)體衰老的重要特征。干細(xì)胞家族中的重要成員??間充質(zhì)干細(xì)胞，存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等多種組織中，它在中胚層組織的再生中發(fā)揮重要作用。間充質(zhì)干細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的數(shù)目減少或功能紊亂被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、血管退行、脂肪代謝紊亂等衰老性疾病的重要原因之一。研究人員決定探索SIRT6在人類間充質(zhì)干細(xì)胞衰老及穩(wěn)態(tài)維持中的作用及機(jī)制。
他們利用基因編輯技術(shù)在人胚胎干細(xì)胞中特異性敲除了SIRT6基因，并通過(guò)定向誘導(dǎo)分化得到了SIRT6基因缺失的人間充質(zhì)干細(xì)胞。
“SIRT6缺失的人間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出加速衰老的特征，提示了SIRT6具有抑制干細(xì)胞衰老的重要作用�！眲⒐饣蹐F(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與小鼠不同的是，SIRT6在人間充質(zhì)干細(xì)胞中的缺失并沒(méi)有導(dǎo)致明顯的基因組不穩(wěn)定性和DNA損傷增加。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)可能影響細(xì)胞活力的小分子化合物庫(kù)進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)SIRT6敲除后的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡更為敏感。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6缺失引起人間充質(zhì)干細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的升高和DNA氧化產(chǎn)物的聚集，并顯著降低細(xì)胞的抗氧化能力。
RNA測(cè)序結(jié)果顯示，在SIRT6缺失的人間充質(zhì)干細(xì)胞中，受轉(zhuǎn)錄因子NRF2調(diào)控的一系列抗氧化基因均發(fā)生了不同程度的轉(zhuǎn)錄抑制。其中，血紅素加氧酶（HO-1）的轉(zhuǎn)錄沉默是人間充質(zhì)干細(xì)胞抗氧化能力減弱和加速衰老的重要因素。該研究進(jìn)一步揭示了SIRT6在人間充質(zhì)干細(xì)胞中作為NRF2的輔助激活因子發(fā)揮作用。一方面，SIRT6在HO-1基因啟動(dòng)子區(qū)作為腳手架蛋白（Scaffoldprotein）幫助NRF2招募基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機(jī)器。另一方面，SIRT6催化H3K56去乙�；@在染色質(zhì)水平使得NRF2轉(zhuǎn)錄復(fù)合物更加穩(wěn)固。SIRT6與NRF2協(xié)同作用確保了人間充質(zhì)干細(xì)胞中的抗氧化基因得以正常表達(dá)，并可據(jù)此有效對(duì)抗衰老過(guò)程所伴隨的氧化應(yīng)激。
研究亮點(diǎn)
在此研究之前，小鼠的研究顯示SIRT6主要作為H3K9的去乙酰化酶而行使轉(zhuǎn)錄抑制作用。而該研究首次揭示在人間充質(zhì)干細(xì)胞中，H3K9并非內(nèi)源性SIRT6的有效底物，相反，SIRT6通過(guò)其特異的H3K56去乙�；富钚园l(fā)揮對(duì)NRF2靶基因的轉(zhuǎn)錄激活作用。此外，該項(xiàng)研究首次揭示了SIRT6具有“抗氧化”的生物學(xué)活性，這對(duì)于深入理解SIRT6對(duì)衰老和壽命的調(diào)控及探索衰老相關(guān)疾病的干預(yù)具有重要意義。
據(jù)悉，該研究首次揭示了SIRT6協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表達(dá)，參與人類干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持的新機(jī)制。理論上講，發(fā)現(xiàn)這個(gè)新的調(diào)節(jié)通路，就可以由此發(fā)現(xiàn)新的功能，保持細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)維持，并通過(guò)干預(yù)此過(guò)程來(lái)影響機(jī)體健康水平。
美國(guó)Buck衰老研究所所長(zhǎng)BrianKennedy教授在CellResearch雜志發(fā)表評(píng)論說(shuō)：“劉光慧等的研究有助于發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)衰老的關(guān)鍵因素并加速系統(tǒng)理解人類衰老的進(jìn)程。”
本文來(lái)自：逍遙右腦記憶 http://m.yy-art.cn/gaozhong/884134.html
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